中国速度：基因编辑技术投入人体试验领先美国两年多

　　在杭州的一家医院里，从3月份开始，吴式琇一直在尝试用一种很有希望的新型基因编辑工具来治疗癌症患者。

　　这种名叫Crispr-Cas9的工具是由美国科学家设计的，从2012年新闻媒体报道说这种工具可拿来编辑DNA之后就引发了全球关注。美国还不允许医生将这种工具用于人体试验，但对吴式琇和其他中国医生来说，情况不是这样。

　　在中国，由于这方面的监管障碍很少，吴式琇可以在患者身上试验这种新工具，这与全球同行业的做法大相径庭。吴式琇所在医院的审核委员会只用了一个下午就签字同意他做试验，无需经过国家级监督管理的机构的批准，在不良反应报告方面要求也较少。

　　吴式琇在杭州市肿瘤医院的团队从食道癌患者身上抽取血液，通过高铁列车将血液送到一间实验室，该实验室使用Crispr-Cas9删除一段干扰免疫系统抗癌能力的基因，从而改进抗病细胞。然后，吴式琇的团队将这些细胞注回到患者体内，希望重新编程的DNA能消灭癌症。

　　相比之下，中国以外的首例Crispr人体试验还没开始。美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)用了近两年时间来解决联邦机构等部门的要求，这中间还包括尽可能减小患者风险的种种安全检查。该校发言人说，虽然尚未获得最终联邦批准，但希望很快能通过审核。

　　吴式琇表示，本不该由中国第一个去做这件事，但这里的限制比较少。现年53岁的吴式琇是杭州肿瘤医院院长兼肿瘤医生。

　　在传统药物研发领域，不同国家的人体试验规则也有几率存在差异。但中国对Crispr人体试验的尝试让一些西方科学家对这种全新的工具可能带来的意想不到的后果感到担心，例如可能对患者造成了严重的伤害，而如果出现这种情况，对这一领域的打击将是整体性的。

　　接受《华尔街日报》调查的西方科学家并不认为美国应该放松这方面的要求，相反，许多人认为，从根本上改变人体DNA是一门尚未充分掌握的学科，国际上应该就道德问题达成一个共识。

　　中国无疑是第一个将Crispr用于人体试验的国家。美国国家医学图书馆(U.S. National Library of Medicine)数据库中记录了中国的九次试验。《华尔街日报》发现至少还有两次医院试验，其中一次始于2015年，较之前报道的时间早一年。《华尔街日报》发现至少有86名中国患者接受了基因编辑。

　　这些试验也符合中国的产业政策。中国正力争使国内一些产业走上国际舞台，基因编辑更是被列入中国2016年制定的五年规划目标。很多Crispr试验正是在此召唤后纷纷出现的。

　　宾夕法尼亚大学Crispr研究团队的首席科学家Carl June说，在将Crispr等西方国家开创的医疗技术加以应用方面，中国可能超过美国。他表示，美国处在一个危险的位置，可能失去在生物医药领域的领先位置。他认为，中美存在监管不对称，但Crispr科学非常前沿，很难在快速推进与确保患者安全之间找到理想的平衡点。

　　在欧洲，这类试验也未开始。Crispr Therapeutics AG去年12月宣布已向欧洲监管部门提交了启动一项临床试验的申请。该公司创始人包括一名与Crispr有关的科学家。一名发言人称，监管部门正在评估这项申请，该公司计划今年启动临床试验。

　　CRISPR（规律成簇的间隔短回文重复序列）相当于细菌的免疫系统。2012年，由美国和奥地利科学家领导的一支团队发表了一篇论文，阐述了他们如何对一个特定的Crispr系统重新编程，使基因编辑成为可能。

　　这种新工具叫做Crispr-Cas9，以其使用的自然系统命名。这种工具就像分子剪刀，让科学家能够切割或修复DNA。2013年，美国科学家利用Crispr-Cas9在实验室里编辑了人类细胞的基因组。

　　与其他基因编辑方法相比，这项技术更容易使用，成本也更低。实验室数据表明，这项技术能纠正一些导致不治之症的小故障。Crispr刺激了大量投资，詹妮弗·洛佩茨(Jennifer Lopez)计划出品的一部科幻电视惊悚片也以此为题材。

　　但改写基因会遭遇各种科学和伦理难题。其一，Crispr可能给人类带来意想不到的不可逆转的改变，而且可能要过很多年才会显现出来。

　　斯坦福大学(Stanford University)最新发表的论文指出，许多人可能对Cas9蛋白质具有先天免疫力，一些Crispr疗法可能不起作用，甚至引发危险的免疫反应。

　　吴式琇也同意这种技术可能存在风险，认为Crispr是一把双刃剑。他说，别人看到潜在的不良后果，而他们看到的是潜在的疗效。他说，速度是关键，他的患者已是生死一线，如果不试一下，永远都不会知道答案。

　　中国的试验还未有任何结果发表。虽然吴式琇和其他医生表示有些病人病情好转，但在已知的86名病患中，至少有15人死亡，参与试验的医生说，这些病人是死于自身疾病。

　　起初，美国似乎走在前头。宾夕法尼亚大学获得资助的Crispr试验在2016年成为这一领域首批进入公众视野的试验之一，该试验以患有多发性骨髓瘤、肉瘤和黑色素瘤的病人为目标。

　　2016年晚些时候，有新闻媒体报道说一家中国医院已开始做全球首例Crispr试验。但事实上并非首例。据相关试验负责人刘波说，位于合肥的第105医院早在2015年就开始在病人身上试验Crispr。

　　据刘波和相关公司称，中国初创公司安徽柯顿生物科学技术有限公司(Anhui Kedgene Biotechnology Co.)曾与这家部队医院接触，提出在柯顿实验室里应用Crispr，具体做法是由医生招募参与者，提取参与者身上的血液，然后将经过编辑的细胞重新注入病人体内。

　　周敏(Mandy Zhou)于2015年与他人联合创办了柯顿生物科技并培训医学院学生使用Crispr，她说，医生们不懂基因编辑，所以大家必须合作。

　　周敏说，在部队所属医院做的早期注射试验中，有的试验对象的肿瘤缩小。她在2016年与合肥的安徽省立医院做了另一次试验。45岁的病人张建民也参与了这次实验，他的医生王勇说，张建民等患者的病情有缓解迹象。而之前多年的化疗并没有阻止张建民的鼻咽癌病情恶化。而参与试验的王勇医生说，在接受Crispr注射几个月后，张建民的鼻肿瘤缩小了。

　　在9月份接受媒体采访时，张建民在病床上说，如果自己的病情持续好转，就应该相信科学。王勇说，张建民目前情况良好。

　　周敏去年联系了吴式琇，提议与柯顿生物科技在位于250英里（400公里）以外的一间实验室里再进行一次基因编辑试验。

　　吴式琇说自己很想做这次试验。他只需要从自己所在医院的伦理委员会获得批准就可以了。伦理委员会类似于美国的人体试验委员会，负责对相关提议进行审核并评估风险。

　　在美国，研究人员一定首先获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration， 简称FDA)批准，才能进行人体试验。中国卫生部负责管理医药行业，授权各医院的伦理委员会对人体试验研究进行审核。卫生部未回应置评请求。

　　对吴式琇的试验申请做评估的委员会由其所在医院任命，委员会由九人组成，包括来自该院的几位医生、一位律师和曾经的癌症患者郑晓敏。委员会委员说，到场的七位委员翻阅了吴医生提交的100页左右的报告，并观看了PPT演示。

　　提前一天收到报告的郑晓敏说，她很难把报告读完，因为不理解其中的学术细节。但她也确实询问了副作用，回答是副作用不大。

　　放射科医生邓清华也是委员会成员，他说自己投了赞成票，因为被剔除的基因在之前成功的癌症治疗案例中就被定位过，意味着风险比较小。这项申请只用了一个下午就获得一致通过。

　　为获得所在医院评估委员会和FDA的批准，June首先尝试获得美国国家卫生研究院(National Institutes of Health， 简称NIH)顾问委员会的评估。由于公众对新基因技术存在怀疑，NIH在40年前设立了这个顾问委员会。

　　根据委员会成员的描述和会议记录，在2016年6月的一次会议上，NIH顾问委员会要求宾夕法尼亚大学研究团队加强对患者的提醒，向患者说明这是试验性疗法，不良反应可能没办法逆转。

　　斯坦福大学生物伦理学家Mildred Cho是该委员会成员之一，她要求宾夕法尼亚大学的团队将试验描述为“基因转移”而非“基因治疗”，她认为后一种说法隐含着有效疗法的意思，而没有指出这是一项试验。研究人员遵守了这一要求。

　　芝加哥大学神学院(University of Chicago Divinity School)院长兼该委员会生物伦理学家Laurie Zoloth表示，要确保任何一个人都知道这是一项试验，而不是治疗方法；对于癌症晚期患者来说，这种干预手段可能特别折磨人，而且试验可能失败，后果可能很可怕。

　　等到进行NIH听证会的阶段，June所在的研究室已经做了各种测试，观察Crispr在减少细胞方面是否会出现意外。他说，FDA想了解更多情况。FDA没有就相关试验过程置评。

　　另一方面，吴式琇表示，他没时间做这样的测试，因为他的末期患者急需治疗。

　　NIH顾问委员会后来批准了宾夕法尼亚大学研究团队的计划，之后研究人员又花了一年时间与FDA讨论，向后者提供信息并答疑解惑。宾夕法尼亚大学发言人说，伦理审查已经于2017年底完成，目前正等待FDA最终批准。June说，他预计最早本月获批。

　　但即使在试验开始后，宾夕法尼亚大学也将面临与吴式琇不同的标准。在招募病人时，宾夕法尼亚大学的研究人员一定使用由FDA和医院机构评估委员会检查过的同意书。斯坦福大学的Cho称，涉及生物医学研究中病人受到伤害的案例引发了一连串事件，于是有了目前的监管系统。

　　吴式琇的同意书简略地提到了基因工程。他说，他告诉病人，其试验目的是修改病人的免疫系统，但没有详细说明他使用的是试验性的工具。他说，他对参与者的解释因他们的教育程度而不同。

　　宾夕法尼亚大学还必须报告死亡案例。FDA发言人表示，调查人员一定立即将死亡等严重不良事件通报给试验的举办方，无论死亡是否与试验相关。然后举办方一定要通知FDA。

　　工作人员将杭州市肿瘤医院一位病人的血样采集封装好，送往位于合肥的柯顿生物科技实验室。在柯顿，技术人员对血液中免疫细胞的基因进行编辑。随后，医院将含有“改良细胞”的血液注回到患者体内。图片来自：Qilai Shen for The Wall Street Journal

　　根据吴式琇和其他参与试验的医生提供的情况，柯顿生物科学技术的三项试验已知死亡15起，有七人是吴式琇的病人。吴式琇表示，其试验中的病人死亡是其所患疾病所致，与Crispr无关，因此不需要向伦理委员会报告。

　　中国卫生部要求研究人员向相关伦理委员会报告不良事件。吴式琇称，与试验无关的死亡事件不被认为是不良事件。南京大学医学院附属鼓楼医院Crispr试验带头人魏嘉说，试验中任何死亡事件都被认为是不良事件。Wei与柯顿没有关系。

　　June称，宾夕法尼亚大学的研究将测试Crispr是否安全，而不是测试能否治愈患者。研究人员计划在一位患者身上测试Crispr，等待一个月确保没发生不良反应，然后在另外两位患者身上测试。

　　吴式琇说，他认为挽救患者生命是最重要的。他最初在三位患者身上测试了Crispr，现在已经修改了10多位患者的基因。他称，他计划在肺癌和胰腺癌患者身上进行更多测试。

　　并非所有中国Crispr测试都能轻松获得批准。在似乎是全球首例Crispr人体试验中担任首席调查员的刘波说，他们医院的伦理委员会花了几个月的时间做评估，要求他提交补充材料，然后才批准了他的试验。

　　预计未来18个月将有更多美国Crispr测试启动，与Crispr相关的科学家创办的上市公司将牵头进行这些测试。

　　芝加哥大学的Zoloth说，她希望各国制定Crispr的国际化标准、共享试验结果和伦理准则。她说，科学证明究竟意味着什么，保护一个人又意味着什么，这样一些问题大家需要集体讨论。